Rango est un caméléon sans histoire qui mène une vie tranquille d'animal de compagnie. Lorsqu'il passe par la ville de Poussière dans l'Ouest sauvage, les habitants sont terrorisés par des créatures venues du désert. Ils mettent tout leur espoir dans Rango qui se retrouve shérif. Va-t-il pouvoir les sauver et devenir un héros?